Die Serie spielt in der Stadt „Deadwood“ in den Wochen nach dem von General Custer an den Indianern verübtem Massaker. In der Stadt regiert das Verbrechen und die Korruption, als eines Tages der desillusionierte und verbitterte ehemalige Gesetzeshüter Wild Bill Hickok die Stadt erreicht. Mit ihm trifft auch Seth Bullock (Timothy Olyphant) dort ein, der in diesem Kaff einen Neuanfang versuchen will. Beide Männer geraten an den „Herrscher“ der Stadt, Al Swearengen (Ian McShane), der gleichzeitig Saloon- und Hotel-Besitzer ist. In der Serie geht es um die Verstrickungen der Drei miteinander und dem Treiben der Stadt „Deadwood“ im Jahre 1876.