Dr. Cal Lightman (Tim Roth) ist ein Experte in physiologisch orientierter Klassifikation emotionaler Gesichtsausdrücke. Das bedeutet, dass er mit einem Blick auf das Gesicht und die Körpersprache des Verdächtigen erkennt, ob dieser lügt oder die Wahrheit sagt. Blitzschnell erkennt und analysiert er die sogenannten „Microexpressions“ des Gesichts, die allen Menschen auf dieser Welt gemein sind. Zusammen mit seinen Kollegen hilft er den staatlichen Behörden und Ministerien wie der NASA und dem FBI bei der Aufklärung von Kriminal- und Spionagefällen.